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话说实验—关于ALS疗法实验专家问答

时间:2014-09-14 10:26 来源:未知 作者:尘雾 阅读:

 

说到ALS和临床实验的专家,Merit Cudkowicz绝对榜上有名。



         Cudkowicz是波士顿麻省总医院神经内科主任,ALS中心和临床实验单元主管。MDA资深授权人,麻省总医院MDA/ALS中心(5个MDA的ALS临床研究中心之一)指导人。      
        1995年,为了帮助推进ALS和其他运动神经元疾病的临床测试,她共同创立东北ALS联盟(NEALS),这是一个汇聚学术研究人员和公司、研究基地和科学资源(包括一个ALS生物知识库和数个实验数据库)的大型临床实验网络。
      
       在最近的讨论中,Cudkowicz(为我们)介绍了ALS临床实验目前的状态,包括他们面临的挑战、研究人员需要了解的帮助他们成功的(知识)和一些也许让我们兴奋的内容。

      
        问:为什么寻找
ALS有效疗法如此困难?
     
       答:
主要原因是我们对疾病的
基础生物学和异质性了解还不充分,不足以开发高度有效而更有针对性的疗法。我们需要生物标记物帮助理解疾病的异质性,从而为我们提供准确而能够可靠测量的治疗手段。致病原因方面需要更多的研究,这样疗法才能更有针对性。不同的ALS患者可能需要不同的治疗——甚至同一位患者在不同的时点也可能需要不同的治疗。

 

       问:时至今日,你觉得在设计和进行ALS临床实验时,研究人员必须牢记的最大的挑战是什么?      
       答:
在实验设计方面倒没有太大的挑战。过去若干年在ALS实验和管理规程方面讨论的经验,使得(研究人员)在实验设计领域具备了大量的知识。现在已经有良好的结果测量评估(方法),优秀的实验中心和管理方面需要的知识。
    
 
  
       
相比较而言,疾病异质性、诊断延迟、最相关的生化标靶的识别和确定这些标靶是否对所有患者都相同——这些是最具挑战性的。

       问:请你谈谈ALS的异质性问题和在实验方面的困难。       
       答:
异质性是个大问题。ALS患者的差异非常大,以生存期分布为例,有的患者很不幸,不足一年,但也有的可以长达20年以上。10%到15%的患者可能会有整整一年时间疾病没有发展的体验,但也有10%到15%的患者,身体衰退的速度比平均状况快3到4倍。
      
       第一次见到患者的时候,我们无法告诉他们病情将如何发展,预后的指标寥寥无几。由于患者情况的这种差异,现在的3期疗效性研究——任何关于疗效的研究!——都需要非常大的规模。
       
       同时,很有可能的是,病情发展缓慢的患者与病情发展迅速的患者在生物学上非常不同,对于治疗的反应也可能不同。针对不同形式的ALS,也许需要不同的治疗策略,为了实现这种特异性治疗,必须优先研究疾病的异质性以增进了解。这种对异质性的研究,可能需要对来自患者(良好地描述疾病表型和基因型)的体液、影像学数据和尸检样本进行分析。
      
       我坚信我们应该通过收集和分享患者的临床数据、基因数据和生化样本来进行学习。应该通过国家性的努力来获得临床和基因数据及体液,然后与全世界范围内的ALS科学家们分享。NEALS已经开始了这项工作,但还需要在大的多的范围内进行。
       
        问:为什
3期实验的药物如此难以成功,比如最近失败的dexpramipexole
      
       答:
这不是唯一在3期实验阶段失败的ALS药物了。不幸的是,这种失败在ALS中比其他神经系统疾病更加普遍。部分原因是确定疗法是否在中枢神经系统CNS中发挥作用的工具有局限性——虽然现在有许多开发更好的CNS成像工具的工作正在进行之中。
       
        具体到ALS,由于疾病巨大的异质性,小的2期研究无法评估(药物)效果大小。虽然在对ALS的理解上取得了巨大的进步,但依然有许多方面需要研究,从而更好地指导疗法开发。对于大多数ALS患者,我们依然不知道最好的标靶是什么。
      
       虽然取得了巨大的进步,但ALS还有更多需要发现和理解的问题,对这些问题的研究可以引导研究人员开发更好的疗法。因此,利用生物标记物、成像和基因工具以及任何其他现有的工具和方法针对ALS患者进行研究,以真正理解患者体内到底发生了什么,以及在病程中如何发生变化是非常重要的。我们需要知道:这些是否在所有患者身上都是相同的?是否在任何时点都是相同的?这些信息会导向更多的研究标靶,最终开发有效的疗法。
      
       问:谁在设计临床实验?
      
       答:
实验设计是整个团队努力的结果。涉及经验丰富的临床研究人员、生物统计学家、护士、物理治疗师、项目和数据管理员、药理学家、患者代讼人和研究赞助商代表。对于2期和3期研究,还经常需要FDA的批准、指导或协助。这是一个反复(循序渐进)的过程,需要回答来自业界、学术界和FDA的问题,随后讨论实验设计和获得这些答案的最好的方法。
      
       问:科研人员可以做些什么来确保
2期实验结果可以成为评估3期实验能否获批的可靠信号?
      
       答:
对于像ALS这样的高异质性进行性发展疾病,2期研究是非常难以设计的。在推进到3期之前,经常需要多次2期临床实验才可以回答所有2期方面的问题。
       
        2期实验需要回答的问题种类很多。比方说,最佳剂量是多少?该药是否抵达预定标靶,是否拥有预期的药理学效果?这些问题的答案并非总是确定的,因为缺乏相应的检测工具,也可能是因为实验样本的规模不够大,实验时间不够长。我们需要好的生物标记物——就像在多发性硬化中用于成像的那种,协助成功开发了该病的疗法。然而对于ALS,我们还没有这样的生物标记物。
      
       最后,良好的2期研究可以为那些在推进带3期研究前需要了解的重要问题提供答案,比如那些有关剂量、标靶、安全性、结果的适用性和招募可行性的问题。但是这种充分大,足够强有力的实验,如果有的话也非常罕见。
      
       问:
2期实验需要更改吗?
      
       答:
需要也不需要。迄今为止已经进行的2期实验还没有坏的研究,尽管有的可能没有获得足够的数据以进行3期测试。那种在3期实验前只需要进行一次2期实验的想法,对于某些药物,恐怕是错误的。有时需要进行多次2期研究——足以获得所有重要的数据,比如合适的剂量、结果、持续时间、安全性监控和药代动力学——这些是3期实验需要的。
     
  
 
        试图用2期实验结果来谈论任何关于实验性疗法的确切疗效是有问题的。2期实验很少具备足够大的规模和足够长的时间来给我们提供关于疗效的信心。我认为对2期实验的期望值会变相导致人们做出不准确的解读,认为他们可以说一些关于疗效的确定的内容,其他他们不能!即便是拥有了工具和知识的今天,仅仅通过一小部分患者来确定ALS这种异质性很大的疾病的疗效,依然是不可能的。

       问:如果参试者中途退出实验应该怎么处理?所观察到的参试者中的任何不同反应,会对(实验的)可靠性产生什么影响?       
        答:
确定实验参试者是否停止服用被测试是药物是非常重要的,在他们同意的情况下——如果可能的话——接受完整的后续随访。数据缺失确实会给研究数据的解释造成困难。另外,如果大量参试人员停止接受治疗,结果数据无法收集的话,研究会失去检测效果的能力。
      
       临床实验参试者是我们共同努力寻找疗法的合作伙伴。如果没有患者及其家人作为研究至关重要的组成部分,寻找ALS疗法将是不可能的。我们可以从每个研究中学到东西,向更接近有意义疗法的领域迈进。
   
       问:对已知存在基因突变的ALS患者进行基因测试,对进一步的临床实验会不会变的重要?
      
       答:
会的。对于临床和治疗方面都会是重要的。我们现在可能已经接近那个基因测试不止对临床实验很重要,也对ALS中心的临床护理很重要的节点。
      
       问:在
ALS临床实验的结果测量方面,我们处于什么状态?
      
       答:
对ALS的3期临床实验的结果测量工作是很出色的。ALS研究的这方面工作是遥遥领先的。我们有多个临床效果结果测量(方法)——ALS功能评分量表(修订)、呼吸功能测量比如用力肺活量、生存期和肌肉力量等。这些测量数据都很容易获得,也被FDA接受用于实验。
       
       问:你会如何设计实验以使其
成功”——有价值的——即使在药物测试失败的情况下?
       
       答:
第一步是清楚地确定研究的首要问题。比如说2期实验,可能需要选择正确的剂量,既要安全又要达到一定的生物学目的。只有做好了这项工作,你才能确切的了解测试的药物是否以合适的机制发挥作用。
      
       最后,说起来容易做起来难,因为我们没有好的方式告知ALS或其他神经疾病的患者某个药物是否抵达了大脑中的标靶,是否具有预期生物学效果。如果这些可能的话,那么这些研究应该首先在2期测试中进行。
       
       问:在确切衡量临床实验的成果时,设计者会面临什么问题?
      
       答:
在设计研究的开始阶段,最初的关键问题之一是你预期想寻找的有临床意义的效果是什么?你需要计算样本大小——参与实验的人数——以便获得统计学意义上的效果。
      
       比如说,如果治疗10000个人,你也许可以发现10%的ALSFRS-R得分变化在统计学上是有意义的,但这恐怕不会被认为是在临床上有重大作用的。而另一方面,100人的研究,只有采集巨大疗效的能力,这取决于治疗是否可行。采集疗效大小,在临床意义和可实现方面都是重要的。这种效果大小,需要结合疾病异质性共同考虑,才可以确定需要招募多少人参与研究。
      
       问:目前最有前途的药物测试有哪些?
      
       答:
目前有好几个有前途的疗法正在开发之中,比如Cytokinetics公司的CK-2017357[Tirasemtiv],GlaxoSmithKline公司的ozanezumab、mexilitine和fingolimid[Gilyena]。同时,还有其他公司,包括Neuralstem和BrainStorm,正在进行干细胞疗法的研究工作。还有很多科学家正在进行突变基因修饰方面的工作。

       问:为什么人们应该为现在的ALS研究而兴奋?      
       答:
现在有(比以前)多得多的科学家和临床研究人员正在ALS领域工作——拥有更多也许可以解释疾病及其发展问题的观点,更多的疗法标靶正在被识别。虽然依然有许多工作要做,但新发现正在快速进行。
       
        问:那关于临床实验呢——人们应该为实验的什么方面而兴奋?
      
       答:
在ALS领域,研究人员对于药物获批的途径了解很多,这是一个巨大的进步。适当的临床实验和结果测量方法已经了解。良好的实验基地网络和患者的积极配合,使得遍布美国、加拿大、欧洲和澳大利亚的临床实验可以很好得进行。而且,越来越多的ALS疗法标靶和方向正在开发之中。
      
       我们拥有一个极其协助的群体,分享观点和数据,所有人都怀着积极寻求治疗方法的激情。ALS领域正在领导基因-修饰疗法、干细胞和新的小分子疗法的方向。

       问:你最后想说的是什么?      
       答:
现在是需要国家努力以确保所有ALS中心的临床数据、遗传数据和生物样本被收集和分享的时候了。这些工作可以让我们从患者那里尽可能多了解一些东西,从而更好地理解疾病的异质性和基础生物学。这些工作可以引导我们确定方向,开发疗法。

Ted Harada 
       Neuralstem的I期安全性实验(神经干细胞植入人体脊髓)显示出临床实验中可观察的不同反应。
Harada,41岁,乔治亚州麦克多诺人,若干参与这个临床实验(设计为考察治疗过程安全性,而非考察疗效)的ALS患者之一。实验结果表明移植过程是安全、耐受性良好的,但Harada的结果与其他参试者相比,非常不典型——出人意料的,他表现出力量和功能的改善。一些患者表现出疾病进展变慢,其他的没有明显益处,6名参试者已经死亡(其中5位是因为ALS发展)。这种反应上的不同并非这次实验才被认识到,但这正是疾病生物异质性的很好的例子。Cudkowicz说“致病原因方面需要更多的研究,这样疗法才能更有针对性。不同的ALS患者可能需要不同的治疗——甚至同一位患者在不同的时点也可能需要不同的治疗。

        原文链接:http://alsn.mda.org/article/talking-trials

 

 

(责任编辑:石头)

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